Mengambil cerita tepat setelah kejadian di Resident Evil: Retribution dimana T-Virus sudah menyebar keseluruh dunia dan pertahanan terakhir manusia sudah diserang oleh zombie. Misi terakhir Alice (Mila Jovovich) sekarang adalah kembali ke Racoon City untuk masuk menyerang markas mereka. Sementara itu Umbrella Corporation sedang menyiapkan pasukan zombie dan monster untuk menyerang pertahanan manusia terakhir di bumi.