Deadpool (Ryan Reynolds) berusaha melindungi Russell (Julian Dennison) seorang bocah mutan yang sangat misterius. Russell diincar oleh Cable (Josh Brolin) dan Deadpool berusaha melindunginya tetapi ia kesulitan melakukannya sendirian. Deadpool membentuk sebuah tim yang dikenal dengan nama X-Force yang beranggotakan Domino (Zazie Beetz), Negasonic Teenage Warhead (Brianna Hildebrand), Bedlam (Terry Crews), Shatterstar (Lewis Tan) dan Zeitgeist (Bill Skarsgård).